เส้นทางสู่อมตะ ทอร์
หมอดื้อ

เส้นทางสู่อมตะผ่านยีน Sirtuins ซึ่งมีสาร Resveratrol ทำหน้าที่ในการควบคุมให้ร่างกาย รวมทั้งสมองแข็งแรง
แต่ก็ต้อง รักษาสุขภาพให้แข็งแรง ออกกำลังกาย พักผ่อน อาหารหลักเป็นผัก ผลไม้ ธัญพืช ถั่ว ปลา ถ้ามีโรคประจำตัวให้คุมด้วยยามาตรฐานให้ถึงขีดสุด
ในเรื่องของอายุยืนอย่างมีคุณภาพ Resveratrol แม้จะช่วยระงับผลร้ายที่ทำให้อายุในหนูที่เลี้ยงด้วยอาหารไขมันสูงสั้นลง แต่ในหนูปกติกลับไม่ช่วยยืดอายุนัก
แต่กระนั้น อนาคตเริ่มสดใสอีกครั้ง เมื่อมีการประกาศจากห้องปฏิบัติการพร้อมกัน 3 แห่ง ซึ่งได้รับทุนวิจัยจากสถาบันศึกษาธรรมชาติของอายุขัยและศึกษากระบวนยืดอายุชราอย่างมีคุณภาพ (National Institute of Aging) ว่า Rapamycin ยืดชีวิตออกไปได้
Rapamycin ถูกค้นพบตั้งแต่ปี 1972 มีฤทธิ์ยับยั้งเชื้อรา โดยทั้งนี้เป็นผลผลิตจากแบคทีเรีย ซึ่งนำมาศึกษาจากเกาะ Easter (ภาษาพื้นเมือง Rapa Nui) ในมหาสมุทรแปซิฟิกห่างจากชิลี 2,200 ไมล์ ตั้งแต่ปี 1964 Rapamycin ยืดชีวิตของหนูออกไปได้อีก 12 เปอร์เซ็นต์ และยังได้ผลกับหนูที่ชราแล้ว

ทั้งๆที่เครื่องใน อวัยวะต่างๆน่าจะเสื่อมไปแล้ว เป้าหมายของ Rapamycin มีการตั้งชื่อว่า “โปรตีนทอร์” (TOR, Target of Rapamycin) ซึ่งพบได้ทั้งในสัตว์และคน โดยยังมีฤทธิ์ในการลดความเสี่ยงในการเกิดโรคที่มาพร้อมอายุขัยที่มากขึ้น ซึ่งรวมถึงมะเร็ง โรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ พาร์กินสัน กล้ามเนื้อหัวใจเสื่อม เบาหวานในผู้ใหญ่ (ชนิดที่ 2) กระดูกผุบาง และ จอประสาทตาเสื่อม

ความเป็นมาของ Rapamycin นับแต่ห้องปฏิบัติการใน มอนทรีออล (Montreal) ชื่อ Ayerst พบสรรพคุณในการยับยั้งเชื้อรา และก็ยังได้ทำการศึกษาต่อจนพบว่า Rapamycin ยังมีฤทธิ์กดระบบภูมิคุ้มกัน และสามารถนำไปใช้ป้องกัน ปฏิกิริยาต่อต้านอวัยวะที่ปลูกถ่ายใหม่ โดยในปี คศ.1999 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐขึ้นทะเบียน Rapamycin ให้ใช้ได้ในผู้ป่วยปลูกถ่ายไต และในปี 2007 บริษัทยา Pfizer ได้ขึ้นทะเบียนยา Temsirolimus และบริษัทยา Novartis ได้ขึ้นทะเบียนยา Everolimus เป็นยารักษามะเร็งหลายชนิด

บนเส้นทางคู่ขนานกับการค้นพบสรรพคุณในการรักษามะเร็ง ความที่ Rapamycin สามารถคุมและกดการทำงานของยีน ซึ่งมีผลในการเติบโตของเซลล์ทั้งจำนวนและขนาดในช่วงที่กำลังแบ่งตัว โดยยีนนี้มีทั้งในยีสต์จนถึงมนุษย์ นักวิทยาศาสตร์ Michael N. Hall และคณะที่มหาวิทยาลัย Basel สวิตเซอร์แลนด์ ในปี คศ.1991 ค้นพบยีนเป้าหมาย 2 ตัว ของ Rapamycin ในยีสต์และตั้งชื่อว่า TOR1 และ TOR2 หลังจากนั้น 3 ปี Stuart Schriber แห่งมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ดและ David Sabatini แห่งสถาบัน White Head Institute for Biochemical Research
มหาวิทยาลัยเคมบริตจ์ ต่างค้นพบยีน TOR ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้พร้อมกัน และเป็นที่รู้กันในระยะไม่นานนี้ว่ายีน TOR เป็นยีนดึกดำบรรพ์ที่ควบคุมการเติบโตของทั้งในใส้เดือน แมลง และพืช

ความรู้ในเวลาต่อมาคือ ยีน TOR สร้างเอนไซม์ (catalytic protein) ภายในเซลล์ในส่วน cytoplasm และ โปรตีนนี้จะรวมกันกับโปรตีนอีกหลายชนิดเกิดเป็น TORC1 ทำหน้าที่คุมการโตของเซลล์นั้นๆ Rapamycin มีฤทธิ์ต่อ TORC1 ด้วย (TORC2 ยังไม่ทราบหน้าที่การทำงานชัดเจน)

โปรตีน TOR ทำงานสัมพันธ์กับภาวะของความอุดมสมบูรณ์ของอาหาร เมื่อใดก็ตามที่มีอาหารเหลือเฟือ TOR จะทำงานเยอะขึ้น ก่อให้เกิดการสร้างโปรตีนเพิ่มในเซลล์และการเกิดการเพิ่มจำนวนเซลล์ เมื่ออาหารขาดแคลน TOR จะลดบทบาทและเกิดภาวะประหยัด ลดการสร้างโปรตีนและลดการแบ่งตัวลง แต่จะอาศัยขบวนการที่เรียกว่า autophagy ในการป้อนพลังงานให้เซลล์

ทั้งนี้โดยหันไปใช้ โปรตีนเสีย และขยะเหลือทิ้งจากโรงงานไมโตคอนเดรียในเซลล์เป็นวัตถุดิบ ลักษณะของปรากฏการณ์ไม้กระดกเช่นนี้เกิดขึ้นตลอดเวลา แปรผันตามความพอเพียงของอาหาร (อาหารน้อย TOR ลดบทบาท autophagy เข้าสวมรอยผลิตพลังงานแทน)

TOR ยังมีบทบาทเกี่ยวพันกับอินซูลิน (insulin) ซึ่งเป็นฮอร์โมนจากตับอ่อน ทำหน้าที่ในการดูดซึมกลูโคสจากเลือดเข้ากล้ามเนื้อและเซลล์ และอินซูลินยังเป็นตัวร่วมในการกำหนดให้เซลล์โตและเพิ่มจำนวนเมื่อมีอาหารพอเพียง โดยทำงานร่วมกับ TOR

แต่เมื่อมีภาวะอาหารเกินเหลือเฟือซ้ำซาก อ้วน ก็จะนำไปสู่การกระตุ้น TOR อย่างไม่หยุดยั้ง เมื่อนั้น TOR จะทำให้เซลล์ ไม่ตอบสนองต่ออินซูลินและเกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน ในโรคเบาหวาน และจุดชนวนให้เกิดโรคแทรกตามมารวมทั้งโรคหัวใจ เมื่อมีอายุมากขึ้นหรือโรคไม่ได้ควบคุมเป็นเวลานานๆ

นอกจาก TOR จะปฏิบัติตัวเป็นผู้ควบคุมกระบวนการของเซลล์สนองต่อสภาวะของการได้รับอาหาร TOR ยังเป็นตัวรับสัญญาณ (sensor) ต่อความเครียดอื่นๆ เช่น ในภาวะที่ระดับออกซิเจนลดต่ำลง และภาวะที่มี DNA ถูกทำลาย TOR เมื่อสำเหนียกถึงอันตรายก็จะลดบทบาทและสวิตซ์เซลล์ให้อยู่ในภาวะพอเพียงกบดานและซ่อมแซม DNA ที่เสียหาย

การศึกษาใน fruit flies พบว่าเมื่ออยู่ในสภาวะอันตราย การสร้างโปรตีนจะอยู่ในโหมดจำเพาะเจาะจงที่โปรตีน
ไมโตคอนเตรียบางตัวเท่านั้น
สภาพจำศีลของเซลล์เมื่ออยู่ในภาวะอดอยาก

ความจริงเป็นที่สังเกตมาตั้งแต่ คศ.1935 โดย Clive McCay นักโภชนวิทยา ณ มหาวิทยาลัย คอร์แนล (Cornell) โดยพบว่าหนูที่ปล่อยให้อยู่ในสภาพ อดอยากขาดอาหารจะโตช้า แต่ตายยาก มีอายุยืนเป็นพิเศษ ปรากฏการณ์นี้พบได้ตั้งแต่ยีสต์ แมงมุม หมา รวมทั้งลิง โดยที่ถ้าจำกัดพลังงาน (calorie intake) ลง 30% ตั้งแต่อายุน้อยๆจะทำให้อายุยืนยาวต่อไปอีก 30-40% มิหนำซ้ำลิงที่ถูกจำกัดพลังงานให้อดอยาก กลับมีสุขภาพแข็งแรงสมบูรณ์เป็นเลิศ และดูอ่อนกว่าวัยด้วยซ้ำ

จากข้อมูลหลักฐานนี้เองเป็นที่มาให้นักวิทยาศาสตร์สนใจที่จะยืดชีวิตมนุษย์ โดยที่ยังดูหนุ่มสาวอยู่ตลอด โดยไม่ต้องอดอาหาร ผอมหัวโต (แต่หล่อสวย) และไม่ต้องทรมานกับความหิวโหย
เริ่มในปี 2000 เป็นต้นมา นักวิจัย เริ่มยอมรับว่าการลดการทำงานของ TOR จะก่อให้เกิดผลต่อเซลล์เสมือนที่ได้จากภาวะจำกัดพลังงาน

ในปี คศ.2003 นักวิจัยฮังกาเรียน Tibor Vellai ซึ่งมาทำงาน ณ มหาวิทยาลัย Freiburg สวิตเซอร์แลนด์ ได้ดัดแปลงพันธุกรรมของไส้เดือน โดยยับยั้งการสร้าง TOR เป็นผลให้ไส้เดือนมีอายุยืนเป็น 2 เท่า ในปีต่อมา Pankaj Kapahi แห่ง California Institute of Technology (ขณะนี้ย้ายมาอยู่ที่ Buck Institute for Research on Aging, Novato, California) ได้ทำการพิสูจน์เช่นกัน โดยการกดการทำงานของ TOR ใน fruit flies ซึ่งผลยังช่วยป้องกันผลร้ายที่เกิดจากการให้อาหารมากเกินพอดี และในปี 2005 Brian Kennedy และคณะ (University of Washington) พิสูจน์ผลจากการลดการทำงานของ TOR ในเซลล์ยีสต์ จากผลของการศึกษาที่กล่าวมา ยังชี้ถึงประเด็นที่น่าจะมียีนควบคุมความแก่ (Gerontogenes) ด้วย

ทั้งนี้โดยที่ “ยีนแก่” ตัวแรกพบในไส้เดือนตัวกลม โดยที่ไส้เดือนจะอายุยาวเป็น 2 เท่า ถ้ายับยั้งยีนดังกล่าว และเกี่ยวพันกับการทำงานของอินซูลิน

หลังจากไส้เดือนมีการค้นพบยีนแก่หลายตัวในหนู ในช่วงปลายทศวรรษของ 1990 จนต้นทศวรรษนี้

สุดยอดของผลการค้นพบที่เกี่ยวกับอินซูลิน (Insulinlike Growth Factor 1) ในปี 2003 นำไปสู่หนู อายุยืนได้ถึงเกือบ 5 ปี ทั้งๆที่ปกติอยู่ได้เพียง 30 เดือน

อุปสรรค์สำคัญในการใช้ Rapamycin ที่จะยืดอายุ อยู่ที่ความเป็นพิษและการที่มีผลในการกดภูมิคุ้มกัน (ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น) แม้กระนั้นในปี 2009 ห้องปฏิบัติการ 3 แห่ง (Randy Strong จาก Barshot Institute, University of Texas Health Science Center at San Antonio; David E. Harrison จาก Jackson Laboratory; และ Richard A. Miller จาก University of Michigan at Ann Arbor) ต่างก็สามารถยืดอายุของหนูเพศเมียได้ 14 เปอร์เซ็นต์และเพศผู้ได้ 9 เปอร์เซนต์ จากการใช้ Rapamycin

ไม่นานต่อมาผู้วิจัยจาก University College London ได้ขัดขวางการทำงานของยีน S6K1 ซึ่งควบคุมการสร้างโปรตีนของยีน TOR ยังผลให้หนูเพศเมียอายุยืน โดยปราศจากโรคภัยจากความชรา มิหนำซ้ำ Rapamycin ยังคงประสิทธิภาพ แม้เมื่อให้ในหนูเด็ก อายุ 9 เดือน หรือเริ่มแก่ อายุ 20 เดือน

แม้ว่า TOR จะเสมือนเป็นประตูเปิด-ปิด ความชรา แต่ก็ยังมีกลยุทธ์ที่จะเข้าถึงประตูแห่งความสำเร็จ โดยใช้วิธีทางอื่นๆผ่านอินซูลินและโปรตีน FoxO รวมทั้ง Sirtuins ซึ่งน่าจะร่วมในกระบวนการยับยั้ง TOR (บทบาทของ Resveratrol)

วงการวิทยาศาสตร์และการแพทย์จะประสบความสำเร็จหรือไม่ในการยืดชีวิตผ่านทางประตูต่างๆเช่น TOR เป็นเรื่องที่ต้องติดตาม

แต่ทั้งนี้ต้องไม่ลืมว่า ธรรมชาติกำหนดมนุษย์ให้ผ่านความเยาว์วัยสดใสของเด็ก-หนุ่มสาว และให้เติบโต จวบจนถึงอายุที่สมควร

ยีนต่างๆจะกำหนดให้มนุษย์มีการพัฒนาจนจุดหนึ่งที่มีการเสื่อม โดยจำกัดให้มีพฤติกรรมสมวัย แม้ในอนาคตมนุษย์จะมีอายุยืนกว่า 100 ไม่มีโรคภัยร้ายแรง แต่ก็คงงกๆเงิ่นๆ อยู่ดี เพราะฉะนั้นเราควรเผชิญความตายอย่างสมศักดิ์ศรี และตลอดเวลาที่อยู่ไม่สร้างภาระให้ใคร น่าจะดีกว่านะครับ